Sars-coronavirus modulation of myocardial ace2 expression and inflammation in patients with sars

Discussion

Cardiovascular involvement during the acute phase of SARS-CoV-2 infection is common. In 1 US study of 2736 patients admitted to hospital with COVID-19, one-third showed troponin elevation, signifying myocardial injury, which was associated with a higher risk of death compared with those without raised troponins. Echocardiographic abnormalities have been reported in about half of patients with COVID-19, but little is known about persistent cardiac injury or chronic sequelae of COVID-19 after resolution of acute illness.

As evidenced by negative nasopharyngeal swabs and positive IgG antibodies, it is likely that this patient had SARS-CoV-2 infection. His symptoms of progressive dyspnea on exertion and heart failure may have been related to acute infection with SARS-CoV-2. The antibody assay used is reported to have specificity of 99.6% (95% confidence interval 99.1–99.9) and sensitivity of 93.9% (95% CI 86.3–98.0) for samples taken over 14 days after onset of symptoms., We considered 4 disease entities that may have been associated with our patient’s acute heart failure: acute coronary syndrome, myocarditis, dilated cardiomyopathy and myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries. Of these, we believe myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries is the most likely.

An absence of angina, ST-segment elevation and T-wave changes of ischemia on serial electrocardiograms, coupled with a normal coronary angiogram, made diagnoses of acute coronary syndrome, coronary spasm, dissection and thromboembolism less likely. The patient’s imaging scans were inconsistent with acute myocarditis and nonischemic dilated cardiomyopathy, either separately or together. He had subtle evidence of acute myocarditis only without associated myocardial edema on cardiac MRI, an observation that does not align with his severe LV dysfunction and acute heart failure. The pattern of late gadolinium enhancement, myocardial fibrosis and severe thinning of the interventricular septum on cardiac MRI pointed to an extensive infarct involving the left anterior descending and right coronary artery supply regions, which is inconsistent with nonischemic dilated cardiomyopathy. This led us to consider a diagnosis of myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries, based on his age and combination of nonobstructive coronary arteries with a transmural pattern of infarction.

Our patient’s cardiac troponin T and NT-proBNP were substantially elevated without concurrent elevation of inflammatory markers, a pattern that would be consistent with the timing of his hospital presentation in the convalescent phase of his SARS-CoV-2 infection. As indirect support for this association, our patient had new-onset diabetes mellitus and suppression of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, both of which have been reported after SARS-CoV-2 infection. Yet, he did not experience typical respiratory symptoms of COVID-19 before or during his hospital stay.

Nonobstructive coronary artery disease presenting with myocardial infarction has been described in patients admitted to hospital with COVID-19., An ischemic pattern of myocardial enhancement on cardiac MRI has been reported in 12% of patients after recovery from COVID-19. Even so, it is difficult to conclusively establish a causal link between SARS-CoV-2 infection and myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries.

The mechanisms of cardiac injury are not well established in COVID-19. There is a possibility of extensive coronary microvascular thrombi leading to a predominant infarction pattern, although this may not be uniformly spread across all areas of the heart, as reported in the cardiac pathology of a patient with COVID-19. Microvascular thrombi may explain our patient’s biventricular dysfunction as well as his transmural infarct pattern with normal coronary arteries, which may have occurred in conjunction with direct viral infection to the heart.

SARS-CoV-2 infection has been associated with several cardiovascular manifestations. This case suggests that it is possible for SARS-CoV-2 infection to present with extensive myocardial injury. Careful follow-up of patients recovering from SARS-CoV-2 infection may corroborate this association, and aid in their early management.

Сценарий 3:Мутации в вирусе возникли в результате естественного отбора во время переноса

Фундаментальные исследования, связанные с пассажем SARS-CoV-подобных коронавирусов летучих мышей в клеточных культурах и/или на животных моделях, ведутся в течение многих лет в лабораториях уровня 2 по биобезопасности во всем мире, и имеются документально подтвержденные случаи лабораторных утечек SARS-CoV. Поэтому мы должны изучить возможность непреднамеренного лабораторного высвобождения SARS-CoV-2. Теоретически, возможно, что SARS-CoV-2 приобрел мутации RBD (Рис. 1a) во время адаптации к пассажу в культуре клеток, как это наблюдалось ранее в исследованиях SARS-CoV. Однако обнаружение SARS CoV-подобных коронавирусов у панголинов с почти идентичными RBD обеспечивает гораздо более логичное объяснение того, как SARS-CoV-2 приобретал их посредством рекомбинации или мутации. Приобретение как многоосновного сайта расщепления, так и O-связанных гликанов также противоречит сценариям, основанным на исследованиях в культуре клеток. Новые многоосновные сайты расщепления наблюдались только после длительного прохождения вируса птичьего гриппа с низкой патогенностью in vitro или in vivo. Кроме того, гипотетическая генерация SARS-CoV-2 путем клеточной культуры или пассажа у животных потребовала бы предварительного выделения вируса-предшественника с очень высоким генетическим сходством, которое пока не было описано. Последующее образование многоосновного сайта расщепления потребовало бы повторного пассажа в клеточной культуре или у животных с рецепторами ACE2, сходными с таковыми у людей, но такое исследование также ранее не было проведено. Наконец, генерация О-связанных гликанов также вряд ли произошла из-за пассажа в клеточной культуре, поскольку такие особенности предполагают участие иммунной системы, что невозможно в условиях клеточной культуры.

Заключение и выводы

В разгар глобальной чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения разумно задаться вопросом о причинах возникновения пандемии. Детальное понимание того, как вирус животных широким шагом перешел через границы видов для столь активного заражения людей, поможет предотвратить будущие случаи зоонозного переноса. Например, если SARS-CoV-2 предварительно адаптирован к другим видам животных, то существует риск его повторного появления. Напротив, если адаптивный процесс произошел у людей, то даже если происходят повторные зоонозные переносы, они вряд ли начнут развиваться без той же серии мутаций. Кроме того, выявление ближайших родственников вируса SARS-CoV-2, циркулирующего у животных, будет в значительной степени способствовать изучению морфологии вируса, вирулентности и разработки тактики эффективной терапии. Действительно, наличие последовательности RaTG13 у летучих мышей помогло выявить ключевые мутации RBD и сайт многоосновного расщепления.

Особенности генома нового коронавируса, описанные в данном исследовании, могут частично объяснить вирулентность и контагиозность SARS-CoV-2 у людей. Хотя данные показывают, что SARSCoV-2 не является целенаправленно управляемым вирусом, в настоящее время невозможно доказать или опровергнуть другие теории его происхождения, описанные здесь. Однако поскольку мы наблюдали все заметные признаки SARS-CoV-2, включая оптимизированный RBD и многоосновный сайт расщепления, в связанных коронавирусах в природе, мы не считаем, что какой-либо искусственный лабораторный сценарий правдоподобен. Большее количество исследований может изменить баланс данных в пользу одной гипотезы по отношению к другой. Получение родственных вирусных последовательностей из животных источников было бы наиболее точным способом выявления вирусного происхождения. Например, будущее наблюдение за промежуточным или полностью сформированным многоосновным сайтом расщепления у вируса, подобного SARS-CoV-2 у животных, могло бы еще больше подкрепить гипотезы естественного отбора. Было бы также полезно получить больше генетических и морфофункциональных данных о SARSCoV-2, включая исследования на животных моделях. Идентификация потенциального промежуточного хозяина SARS-CoV-2, а также определение последовательности вируса в очень ранних случаях были бы весьма информативными. Независимо от точных механизмов, с помощью которых SARSCoV-2 возник в результате естественного отбора, постоянное наблюдение за пневмонией у людей и других животных, несомненно, имеет огромное значение.

Classification

Above the creation of the clinical classification of myocardial infarction, there were many specialists who were assembled in the working groups. In particular, the definition of the disease in 2007 was facilitated by the cardiology communities of Europe, America and the World Organization. As a result, the following clinical forms of myocardial infarction were identified:

• The first type (spontaneous MI) is a coronary circulatory disorder that develops on the background of a change in the structure of the atherosclerotic plaque due to its cracking, erosion or bundle.
• Second type (secondary MI) — lack of oxygen is associated with a violation of its intake or increased consumption, which is often observed with anemia, hypertension, hypotension, embolism, spasm of the coronary arteries.
• The third type (sudden coronary death) — may be due to the death of the patient or with an increased risk of sudden cardiac arrest. In the pathological process, the blockade of the left leg of the hyza bundle, the coronary thrombosis is often determined.
• Fourth type A (ChKV-associated MI) — ischemia develops against the background of percutaneous coronary intervention.
• Fourth type B (MI due to stent thrombosis) — the violation should be confirmed by autopsy or angiography.
• Fifth type (ACS-associated MI) — ischemia occurs as a result of coronary artery bypass grafting.

In some cases, the same patient has several types of MI. It should be noted that the term «myocardial infarction» and «necrosis of cardiomyocytes» are not the same. The latter pathological condition is mainly due to aortic-coronary bypass, which was carried out against a background of insufficiency of the kidneys or heart, electrical stimulation of cardiac activity, inflammation of the myocardium or electrophysiological ablation.

Common in clinical practice is the clinical classification of myocardial infarction:

• By periods of development: the sharpest (develops the first six hours from the onset of the attack), acute (up to 14 days), subacute (up to two months), scarring (two months and more).
• By volume of lesion: small-focal (not considered Q-heart attack) and large-focal (still known as transmural), in which the pathological tooth Q appears.
• Anatomically, the site of the lesions is subendocardial, subepicardial, intramural and transmural.
• By localization of the necrotic focus: IM of the right ventricle, septal MI (or interventricular septum), isolated MI (or upper extremities of the heart), MI of the left ventricle (may be on the anterior wall, posterior, lateral and lower).
• In the course of myocardial infarction, it is prolonged, monocyclic, recurrent and repeated.

Diagnosis of myocardial infarction

ST elevation is measured at the junctional or J-point

The diagnosis of acute myocardial infarction is not only based on the ECG. A myocardial infarction is defined as:[]

• Elevated blood levels of cardiac enzymes (CKMB or Troponin T) AND
• One of the following criteria are met:
  • The patient has typical complaints,
  • The ECG shows ST elevation or depression.
  • pathological Q waves develop on the ECG
  • A coronary intervention had been performed (such as stent placement)

So detection of elevated serum cardiac enzymes is more important than ECG changes. However, the cardiac enzymes can only be detected in the serum 5-7 hours after the onset of the myocardial infarction. So, especially in the first few hours after the myocardial infarction, the ECG can be crucial.

ECG Manifestations of Acute Myocardial Ischaemia (in Absence of LVH and LBBB)are []:

ST elevation

New ST elevation at the J-point in two contiguous leads with the cut-off points: ≥0.2 mV in men or ≥ 0.15 mV in women in leads V2–V3 and/or ≥ 0.1 mV in other leads.

ST depression and T-wave changes.

New horizontal or down-sloping ST depression >0.05 mV in two contiguous leads; and/or T inversion ≥0.1 mVin two contiguous leads with prominent R-wave or R/S ratio ≥ 1

A study using MRI to diagnose myocardial infarction has shown that more emphasis on ST segment depression could greatly improve the yield of the ECG in the diagnosis of myocardial infarction (sensitivity increase from 50% to 84%).[]

Myocardial infarction diagnosis in left or right bundle branch block can be difficult, but it is explained in these seperate chapters:

• MI diagnosis in left bundle branch block or paced rhytm
• MI Diagnosis in RBBB

Cited by 247 articles

• Pandemic Perspective: Commonalities Between COVID-19 and Cardio-Oncology.

  Brown SA, Zaharova S, Mason P, Thompson J, Thapa B, Ishizawar D, Wilkes E, Ahmed G, Rubenstein J, Sanchez J, Joyce D, Kalyanaraman B, Widlansky M.
  Brown SA, et al.
  Front Cardiovasc Med. 2020 Dec 4;7:568720. doi: 10.3389/fcvm.2020.568720. eCollection 2020.
  Front Cardiovasc Med. 2020.

  PMID: 33344513
  Free PMC article.

• Body Localization of ACE-2: On the Trail of the Keyhole of SARS-CoV-2.

  Salamanna F, Maglio M, Landini MP, Fini M.
  Salamanna F, et al.
  Front Med (Lausanne). 2020 Dec 3;7:594495. doi: 10.3389/fmed.2020.594495. eCollection 2020.
  Front Med (Lausanne). 2020.

  PMID: 33344479
  Free PMC article.

  Review.

• Recent updates on COVID-19: A holistic review.

  Jakhmola S, Indari O, Kashyap D, Varshney N, Rani A, Sonkar C, Baral B, Chatterjee S, Das A, Kumar R, Jha HC.
  Jakhmola S, et al.
  Heliyon. 2020 Dec;6(12):e05706. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e05706. Epub 2020 Dec 11.
  Heliyon. 2020.

  PMID: 33324769
  Free PMC article.

  Review.

• A bioinformatics analysis on the potential role of ACE2 in cardiac impairment of patients with coronavirus disease 2019.

  Wang W, Lv S, Gan W, Zeng Z, Yang M.
  Wang W, et al.
  Ann Transl Med. 2020 Nov;8(21):1403. doi: 10.21037/atm-20-2755.
  Ann Transl Med. 2020.

  PMID: 33313148
  Free PMC article.

• Biomarkers of acute respiratory distress syndrome in adults hospitalised for severe SARS-CoV-2 infection in Tenerife Island, Spain.

  Figueira Gonçalves JM, Hernández Pérez JM, Acosta Sorensen M, Wangüemert Pérez AL, Martín Ruiz de la Rosa E, Trujillo Castilla JL, Díaz Pérez D, Ramallo-Fariña Y.
  Figueira Gonçalves JM, et al.
  BMC Res Notes. 2020 Dec 9;13(1):555. doi: 10.1186/s13104-020-05402-w.
  BMC Res Notes. 2020.

  PMID: 33298124
  Free PMC article.

Development of the ECG during persistent ischemia

The evolution of an infarct on the ECG. ST elevation, Q wave formation, T wave inversion, normalisation with a persistent Q wave

A pathological Q wave

Wellens syndrome: symmetrical negative T wave in pre-cordial leads without R loss of R waves can regularly be observed in early anterior ischemia. Many patients with Wellens syndrome / sign turn out to have a critical proximal LAD stenosis[].

Typical negative T waves post anterior myocardial infarction. This patient also shows QTc prolongation. Whether this has an effect on prognosis is debated.[][][]

The cardiomyocytes in the subendocardial layers are especcially vulnerable for a decreased perfusion. Subendocardial ischemia manifests as ST depression and is usually reversible. In a myocardial infarction transmural ischemia develops.

In the first hours and days after the onset of a myocardial infarction, several changes can be observed on the ECG. First, large peaked T waves (or hyperacute T waves), then ST elevation, then negative T waves and finally pathologic Q waves develop.

Wellens syndrome or sign (see image) can be an early ECG warning sign of critical anterior ischemia before the development of overt mocardial infarction.

Subendendocardial Ischemia

An example of subendocardial ischemia with diffuse ST depression

Subendocardial ischemia is ischemia that is not transmural. It is mostly caused by demand ischemia where energy supply to cardiomyocytes is insufficient for the work force, e.g. during extreme hypertension, aortic valve stenosis, extreme left ventricular hypertension, anemia, atrial fibrillation with rapid ventricular response.
On the ECG often diffuse ST depression is present. Cardiac enzymes (CK-MB, Troponine) may or may not be elevated depending on the severity.

References

Error fetching PMID 16777513: Error fetching PMID 17825710: Error fetching PMID 10987628: Error fetching PMID 12356646: Error fetching PMID 10653675: Error fetching PMID 11265742: Error fetching PMID 1116248: Error fetching PMID 18019666: Error fetching PMID 12716101: Error fetching PMID 15851335: Error fetching PMID 17951284: Error fetching PMID 15992631: Error fetching PMID 6121481:

1. Error fetching PMID 12356646:
2. Error fetching PMID 10987628:
3. Error fetching PMID 17951284:
4. Error fetching PMID 17825710:
5. Error fetching PMID 1116248:
6. Error fetching PMID 6121481:
7. Error fetching PMID 18019666:
8. Error fetching PMID 15851335:
9. Error fetching PMID 12716101:
10. Error fetching PMID 16777513:
11. Error fetching PMID 10653675:
12. Error fetching PMID 11265742:
13. Error fetching PMID 15992631:

Морфологические характеристики

Коронавирусы – это одни из самых крупных оболочечных вирусов с размером генома от 27 до 34 тысяч пар оснований, достигают размеров 120-160 нм.

Отличаются округлой изменяющейся формой и сформированными из гликопротеина или триммеров гликопротеина S булавовидными поверхностными отростками от 10 до 25 нм (у SARS-CoV-2 эти отростки составляют 12-15 нм).

Некоторые представители семейства обладают дополнительным поверхностным гликопротеином HE, но у SARS-CoV-2 этот слой отсутствует.

Липидный биослой оболочки коронавируса содержит структурные белки:

• мембраны (трансмембранный белок М);
• оболочки (фосфорилированный белок N);
• гликопротеиновых шипов (S).

Под оболочкой располагается нуклеокапсид (вирион) – полностью сформированная вирусная частица, которая включает в себя нуклеиновую кислоту и внешнюю белковую оболочку (капсид).

Белок N и геномная вирионная РНК формируют сердцевину нуклеокапсида – рибо-нуклеопротеиновый тяж из уложенных по спирали белковых глобул, внутри которого располагается генетический материал коронавируса.

Нуклеокапсид коронавируса обладает высокой стабильностью благодаря наличию кэп-структуры (модифицированных нуклеотидов) на 5-м конце матричной РНК. К 3-му концу матричной РНК (мРНК) присоединены фрагменты мРНК, которые позволяют образовывать различные мРНК одного гена и транспортировать мРНК из ее ядра.

Структурная организация генома коронавируса выглядит как (+)Кэп__________ААА – 5’-Кэп, 3’-полиадениловый трек.

Прогноз

Поскольку распространение коронавируса не удалось локализовать и он выявлен практически во всех странах мира, учеными рассматривается три сценария окончания пандемии:

1. Благодаря карантинным мерам все пораженные вирусом страны смогут одновременно остановить распространение заболевания и очаги эпидемии удастся ликвидировать. Учитывая масштабы распространения COVID-19 (интерактивная карта коронавируса) и проблемы с массовым тестированием населения, этот сценарий выглядит маловероятным.
2. Коронавирус пройдет по миру и после эпидемии останется достаточное количество людей с иммунитетом, поэтому в конечном итоге SARS-CoV-2 не сможет найти себе жизнеспособных хозяев (по примеру пандемичного гриппа). Недостатком этого сценария является более высокая заразность коронавируса и более высокая смертность – насколько опасен коронавирус, показывает статистика в реальном времени. Последствием данного сценария будет большое количество жертв и разрушенные системы охраны здоровья.
3. Устранение очагов эпидемии до момента изобретения вакцины от коронавируса и массовая вакцинация. Этот сценарий займет несколько лет, несмотря на рекордные сроки изобретения вариантов вакцин и начала первых клинических испытаний (между определением нуклеотидной последовательности данного коронавируса и началом первых клинических испытаний прошло всего 63 дня). Разработка проверенной вакцины займет по подсчетам ученых от 12 до 18 месяцев, после чего начнется этап изготовления, доставки и введения, что тоже требует времени.

Так как в настоящее время неизвестны сезонность и длительность иммунитета к коронавирусу, прогнозы со временем будут корректироваться.

The location of the infarct

The heartmuscle itself is very limited in its capacity to extract oxygen in the blood that is being pumped. Only the inner layers (the endocardium) profit from this oxygenrich blood. The outer layers of the heart (the epicardium) are dependent on the coronary arteries for the supply of oxygen and nutrients. With aid of an ECG, the occluded coronary can be identified. This is valuable information for the clinician, because treatment and complications of for instance an anterior wall infarction is different than those of an inferior wall infarction. The anterior wall performs the main pump function, and decay of the function of this wall will lead to decrease of bloodpressure, increase of heartrate, shock and on a longer term: heart failure. An inferior wall infarction is often accompanied with a decrease in heartrate because of involvement of the sinusnode. Longterm effects of an inferior wall infarction are usually less severe than those of an anterior wall infarction.

The heart is supplied of oxygen and nutrients by the right and left coronary arteries. The left coronary artery (the Left Main or LM) divides itself in the left anterior descending artery (LAD) and the ramus circumflexus (RCX). The right coronary artery (RCA) connects to the ramus descendens posterior (RDP). With 20% of the normal population the RDP is supplied by the RCX. This called left dominance.

Below you can find several different types of myocardial infarcation. Click on the specific infarct location to see examples.

The localisation of the occlusion can be adequately visualized using a coronary angiogram (CAG). On the CAG report, the place of the occlusion is often graded with a number (for example LAD(7)) using the classification of the American Heart Association.[]