Наследие короны: sars-cov-2 впервые обнаружен в грудном молоке

Мутации в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2

Рецептор-связывающий домен (RBD) в белке шипа является наиболее вариабельной частью генома коронавируса. Было показано, что шесть аминокислот RBD являются критическими для связывания с рецепторами ACE2 и для определения диапазона хозяев для различных SARS-CoV-подобных вирусов с координатами, основанными на SARS-CoV, — это Y442, L472, N479, D480, T487 и Y4911, которые соответствуют L455, F486, Q493, S494, N501 и Y505 в SARS-CoV-27. Пять из этих шести остатков различаются между SARSCoV-2 и SARS-CoV (рис. 1а). На основании структурных исследований и биохимических экспериментов SARS-CoV-2, по-видимому, имеет RBD, который обладает высоким сродством к ACE2 у человека, хорьков, кошек и других видов с высокой гомологией рецепторов.

Рисунок 1 | Особенности шиповых белков SARS-CoV-2 и родственных коронавирусов
a) Мутации в контактных остатках шиповых белков SARS-CoV-2. Связывающий белок SARS-CoV-2 (красная полоса сверху) был сопоставлен с наиболее схожими с SARS-CoV-подобными коронавирусами и самим SARS-CoV. Ключевые остатки в связывающем белке, которые вступают в контакт с рецептором ACE2, отмечены синими прямоугольниками как в SARS-CoV-2, так и в родственных вирусах, включая SARS-CoV (штамм Urbani). b) Приобретение многоосновного сайта расщепления и О-связанных гликанов. Как сайт многоосновного расщепления, так и три соседних О-связанных гликана являются уникальными для SARS-CoV-2 и ранее не наблюдались в бета-коронавирусах линии В. Показаны последовательности из NCBI GenBank, коды доступа MN908947, MN996532, AY278741, KY417146 и MK211376. Последовательности коронавируса панголина представляют собой некий микс, полученный из SRR10168377 и SRR10168378 (NCBI BioProject PRJNA573298).

Хотя приведенный выше анализ предполагает, что SARS-CoV-2 может связывать человеческий ACE2 с более высокой аффинностью, вычислительный анализ предсказывает, что его взаимодействие с рецепторами сложно назвать идеальным, и что последовательность RBD отличается от показанной в SARS-CoV, чтобы быть более «удобной» для связывания с рецептором. Таким образом, высокоаффинное связывание белка шипа SARS-CoV-2 с человеческим ACE2, скорее всего, является результатом естественного отбора на человеческом или подобном человеку рецептору ACE2. Это убедительное доказательство того, что SARS-CoV-2 не является продуктом целенаправленных манипуляций.

Операция «рекомбинация»

Согласно исследованию Лэтэма и Эллисона получается, что нулевой пациент, стоявший в начале нынешней пандемии, уже унесшей жизни около 650 тыс. человек, появился еще в 2012 году. Именно легкие шахтеров создали уникальные возможности для рекомбинации в РНК вируса. Там, в геноме вируса, благодаря вставке из 12 нуклеотидов, и возник тот самый фуриновый сайт из восьми аминокислот, необходимый патогену для проникновения внутрь клетки человека. Полностью соответствующий такому же фрагменту человеческого белка и его гена.

Вирус_3

— Эти шахтеры действительно попали в уникальную ситуацию, так как подверглись очень большой вирусной нагрузке, — считает профессор кафедры геномики и биоинформатики СФУ, профессор Гёттингенского университета (Германия) Константин Крутовский. — Ведь они не просто работали в шахте, их задачей было очистить ее от накопившихся в огромном количестве экскрементов летучих мышей, которые как известно, особенно насыщены коронавирусами. Вполне вероятно, что у одного из шахтеров могла произойти рекомбинация РНК коронавируса с РНК гена человека (контролирующего белок ENaC-ɑ) и имеющего такую же фуриновую вставку. Считается, что именно благодаря ей значительно возросла эффективность проникновения SARS-CoV-2 внутрь клеток. Не исключено также, что рекомбинация произошла между SARS-CoV-подобными вирусами, один из которых уже имеет эту вставку. Однако он пока не обнаружен в природе.

Лэтэм и Эллисон приводят математические расчеты. Они указывают на то, что стандартные коронавирусные инфекции ограничены горлом и верхними дыхательными путями. SARS-CoV-2 же развивается как раз в легких. Легкие намного больше как по весу, так и по площади поверхности, нежели верхние дыхательные пути. Таким образом, пишут они, «количество потенциально зараженной ткани в среднем легком примерно в 4,5 тыс. раз больше, чем доступно для обычной коронавирусной инфекции».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector